暴雪确认，《暗黑破坏神5》将首次彻底移除系列延续多年的安全城镇设定，玩家将不再拥有固定的休整和交易据点，取而代之的是一支会随着剧情推进不断移动的幸存者车队。

游戏总监Joe Shely在嘉年华开幕式上表示，《暗黑破坏神5》的故事发生在迪亚波罗已经获胜的世界，玩家面对的并不是阻止他占领庇护之地，而是在他统治多年后展开冒险。因此，游戏中不会再设置传统意义上的安全城镇。新作时间线位于《暗黑破坏神4》约100年后，迪亚波罗归来并攻陷威斯特玛，大量幸存者被迫臣服或加入邪教，部分人类甚至被腐化为“恐惧指挥官”，周围环境也会因此逐渐转化为地狱形态。

在这种设定下，玩家探索途中将无法像过去一样随时找到固定城镇补给，商人和任务NPC主要集中在幸存者车队中。车队本身会充当移动安全区，位置随着剧情发展发生变化，玩家也可以在旅途中寻找并招募幸存者，让车队逐渐壮大。目前已知成员包括一名前盲眼之眼姐妹会成员，以及一只正在寻找新目标的盗宝哥布林。

车队成员不仅负责提供商人、铁匠、珠宝匠和药剂师等服务，同时也会成为支线任务的重要来源。玩家收集的幸存者会围绕各自的背景展开个人故事，从而取代《暗黑破坏神4》开放世界中大量随机发布任务的NPC。不过，具体哪些功能角色需要通过特定任务解锁，目前官方尚未公布。至于迪亚波罗的力量是否会进一步影响地表环境，以及程序生成机制是否会让世界随玩家进入游戏发生变化，目前也没有更多官方说明。